人类微生物组有多种来源（比如通过母亲向婴儿的垂直传播，通过饮食等）。环境暴露允许人类与整个微生物生态系统相互作用，并且有新证据表明，生态系统中微生物的多样性可能影响人类微生物群的组成，从而对免疫功能和健康结果产生影响。

人类在富含微生物的环境中进化，病原体和共生菌共同调节着肠道微生物群和免疫系统。然而，城市化、土地利用变化、相关的生物多样性损失，以及室内时间的增加，都使我们减少了对更具多样性的环境微生物群的接触。

“卫生假说”的一个扩展假设是，如果减少与更多样的环境微生物群接触，可能导致人类微生物群的不利变化，从而导致各种疾病，比如自身免疫性疾病、过敏和哮喘。

近期的动物和人类研究，证明了环境微生物群暴露对宿主微生物组的影响；从而提供了环境微生物群对人体肠道微生物群和免疫功能的潜在调节作用的证据。

本文主要介绍研究人员提出的，环境微生物群暴露可能会改变人体肠道微生物群和免疫功能，且基于该理论的微生物群针对性改善措施。

01调节环境微生物群的干预对肠道菌群和免疫功能的影响

目前有几项人类干预研究发现，与自然环境的相互作用（如接触土壤、植物物质）会影响皮肤、口腔、鼻腔和肠道微生物群，这里重点关注肠道微生物群，包括儿童和成人人群。4项研究总结如下：

doi.org/10.1016/j.mucimm.2023.03.001

通过这些研究，我们可以看到对影响肠道微生物组和/或免疫功能的干预措施研究包括：

直接接触堆肥和土壤混合物，在微生物富集的沙坑中玩耍（包括植物物质和商业园艺土壤）；接触室外绿地和绿墙等。

沙 坑

添加富含微生物的土壤粉末可使沙子微生物群多样化，影响儿童微生物群

一项双盲安慰剂对照研究，在干预组中，3-5岁的儿童暴露于富含微生物多样化土壤的操场沙子中，或者在安慰剂组中，视觉相似但微生物贫乏的泥炭沙子（n=13）。孩子们每天在沙盒中玩两次，每次20分钟，持续14天。

肠道变形杆菌多样性仅在干预组0至14天之间下降（线性混合效应模型简称LMM：P = 0.02， Q = 0.03），而安慰剂组则保持在基线水平（LMM：P > 0.6）。

在第14天，与安慰剂组相比，干预中的肠道变形杆菌辛普森多样性较低（t检验P<0.016，Q = 0.06），但在第28天不再降低（t检验P = 0.23）。

扩展阅读：认识变形菌门，变形菌门扩张的原因和健康风险

肠道菌群潜在变化与免疫标志物之间的关联

进一步探讨了肠道菌群测量值是否与线性混合效应模型的免疫参数相关。

——干预组中血浆中IL-17A的水平降低

干预组的肠道变形细菌多样性（辛普森和香农）降低，这种减少与血浆IL-17A水平降低有关。

注：IL-17是一种促炎细胞因子，与几种免疫介导的疾病有关，包括炎症性肠病，类风湿性关节炎和多发性硬化症。

——干预组中血浆中IL-10的水平增加

其他几种已知健康结果的肠道菌群与血浆IL-10水平相关。其中，厚壁菌门与拟杆菌门的比值（肥胖相关）与IL-10呈负相关，拟杆菌属的相对丰度与血浆中IL-10水平呈正相关。

注：IL-10是一种抗炎细胞因子，可通过限制促炎细胞因子的分泌以及调节巨噬细胞，T细胞和B细胞来预防自身免疫性疾病。

扩展阅读：肠道细菌四大“门派”——拟杆菌门，厚壁菌门，变形菌门，放线菌门

Faecalibacterium和Roseburia相对丰度的变化直接相关，而Romboutsia相对丰度的变化与IL-10水平的变化呈负相关。

扩展阅读：肠道核心菌属——普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌

doi.org/10.1016/j.ecoenv.2022.113900

总的来说，该研究支持免疫介导疾病的生物多样性假说，干预组儿童的免疫应答与安慰剂组儿童的免疫应答不同。环境微生物群可能有助于儿童健康。

绿 地

邻近自然绿地对儿童特异性过敏具有保护作用

来自加拿大健康婴儿纵向队列研究的数据（699名婴儿）表明，婴儿早期生活在邻近自然绿地，在3岁时对多种吸入性特应性过敏的发展具有保护作用（优势比 = 0.28[95%CI 0.09，0.90]）。4 个月大时肠道微生物群的放线菌门多样性介导了这种关系。

自然植被与更大的物种丰富度相关，但降低了小婴儿肠道中放线菌门的辛普森多样性。

这听起来有点矛盾。

我们知道，双歧杆菌作为益生菌可以预防特应性疾病，双歧杆菌属于放线菌门，为什么减少放线菌多样性值，反而可能降低过敏风险有利健康？

实际上，放线菌多样性辛普森测量值较低，表明物种分布不均匀，且少数优势双歧杆菌富集。

越来越多的证据表明，当大量的成人双歧杆菌相关物种，如B. catenulatum和青春双歧杆菌（B. adolescentis）在幼年时主导肠道菌群时，特异反应的风险更大。

也就是说，本来放线菌的辛普森多样性与吸入物致敏状态之间的正相关，但这种相关性因接近自然绿地而降低，据推测，这是婴儿主要双歧杆菌物种（如婴儿双歧杆菌）富集的结果。

鉴于早期双歧杆菌定植和低多样性的肠道微生物组的重要性，自然植被通过婴儿特异性双歧杆菌富集对吸入物致敏的保护作用值得进一步研究。

总之，该研究强调了促进自然城市绿地保护的重要性，通过降低特应性疾病的易感性来改善儿童健康。

扩展阅读：肠道核心菌属——双歧杆菌，你最好拥有它

绿 墙

办公场所空气流通的绿墙会改变微生物组并调节上班族的免疫系统

最近的一项研究发现，暴露在办公场所的绿墙（带有植物）14天后，可能增加皮肤微生物组的多样性，绿墙研究中观察到的变化与对人类健康有益的变形杆菌和乳酸杆菌有关。

这种变化与血液样本中细胞因子转化生长因子βmRNA的表达有关，表明环境微生物群在免疫功能中的潜在作用。

由于没有直接接触绿墙，这些发现表明，皮肤微生物组和免疫功能可能与接触三种治疗的空气生物群落有关；然而该研究并未对空气微生物组进行评估。

扩展阅读：动画简报 | “集天使与魔鬼于一身”的皮肤菌群

空气微生物组的研究

不过呢，这一想法得到了一项小鼠研究的支持，在这项研究中，小鼠暴露于无土壤、低多样性土壤和高多样性土壤的空气微生物群中，在暴露7周后，各组之间的粪便和盲肠微生物群的群落组成存在显著差异。

关于空气微生物组对肠道微生物组和免疫功能的潜在影响的证据尚处于起步阶段，由于目前对低生物量样本的微生物组研究的局限性，在人类中建立这种关系将具有挑战性。

02研究环境微生物群需要考虑哪些因素？

方法偏差

迄今为止，包含比较组的人类研究相对较少，也存在一系列潜在的方法偏差。例如，两项研究中的分配偏差，没有将微生物群暴露与干预措施的其他因素（如自然因素）隔离，干预措施的相对短期性质以及干预措施停止后的随访期。需要更多研究。

样本量

所有研究中的样本量相对较小。

精细化程度

目前微生物组分析侧重于相对较高的分类群，在DNA提取和测序技术以及生物信息学方面，通常缺乏明确性和精细度。还需要对免疫功能进行更全面的评估。

普遍性

在确定这些发现如何适用于所调查的场景之外时，还必须考虑这些发现的普遍性。

由于暴露环境组成的潜在差异以及暴露人群的行为差异（如室内时间、饮食、体力活动），此类干预措施调节肠道微生物群的普遍性尚不清楚。

对于健康状况较差的人，目前还没有关于环境微生物群如何影响其肠道生态和免疫功能的数据。关于暴露于环境微生物群作为调节肠道微生物群的工具的一个潜在问题是安全性。虽然我们总是与环境微生物群接触，但在建议改变这种接触时，我们必须注意潜在的感染风险增加（例如环境中的病原体），特别是对于免疫系统受损的人群。

虽然以上不足可能会影响我们对环境微生物群暴露如何影响肠道微生物群的理解，但研究提供了初步证据，表明这些暴露可能会改变人体肠道微生物群和免疫功能。

关于剂量、治疗持续时间和干预停止后变化的持续性，仍有许多问题，但随着这一领域研究的增长，预计将有更多明确的研究证据提供。

03调节环境微生物群的方法

研究人员认为，可以采取几种方法来改善对更多样环境微生物群的暴露。具体如以下几个方向：

行为改变：

土壤摩擦、园艺、更多时间在绿地中户外活动；

优化人们常接触空间中的环境微生物群：

在室外环境中，更大的植被多样性与更多样的土壤微生物多样性和更多样的空气生物群落相关联；

而在室内环境中，环境微生物群可以通过建筑设计特征来改变，包括允许阳光和通风的窗户、控制湿度和温度以及减少室内污染物。

均质化、富含微生物的土壤可用于重建城市游乐场。

微生物接种的油漆和瓷砖：

这可能正在成为一种新的策略，作为一种更具针对性的方法，可以在不太可能有绿地的环境中，调节环境微生物群，从而调节人类微生物群。（例如边界生物安全、潜艇或太空旅行）

与其他基于微生物群干预措施并用：

环境微生物组暴露干预措施可与其他基于微生物组的干预措施一起使用，以实现协同增效，从而增强和/或延长任何益处。例如，如果暴露于更多样的环境微生物群延长其效力，粪菌移植给药的频率可能会降低。

04结语

暴露于环境微生物群可能会改变人体肠道微生物群和免疫功能，这一领域的研究尚处于起步阶段，需要进行更多的研究，以更好地了解暴露的类型和剂量、不同人群发现的普遍性，并确保此类干预措施的安全性。

这些研究为我们拓宽视野，应对城市居民免疫介导疾病的高发病率，新的可持续的基于自然的预防性干预措施正在涌现，增加户外活动与自然重新建立联系，生物多样性粉末用来制造沙子，重建城市栖息地，或者绿墙的建筑改造也可以成为新的选择。

主要参考文献：

Buchholz V, Bridgman SL, Nielsen CC, Gascon M, Tun HM, Simons E, Turvey SE, Subbarao P, Takaro TK, Brook JR, Scott JA, Mandhane PJ, Kozyrskyj AL. Natural Green Spaces, Sensitization to Allergens, and the Role of Gut Microbiota during Infancy. mSystems. 2023 Feb 15:e0119022. doi: 10.1128/msystems.01190-22. Epub ahead of print. PMID: 36790181.

Soininen L, Roslund MI, Nurminen N, Puhakka R, Laitinen OH, Hyöty H, Sinkkonen A; ADELE research group. Indoor green wall affects health-associated commensal skin microbiota and enhances immune regulation: a randomized trial among urban office workers. Sci Rep. 2022 Apr 20;12(1):6518. doi: 10.1038/s41598-022-10432-4. PMID: 35444249; PMCID: PMC9021224.

Stanhope J, Weinstein P. Exposure to environmental microbiota may modulate gut microbial ecology and the immune system. Mucosal Immunol. 2023 Mar 9:S1933-0219(23)00015-6. doi: 10.1016/j.mucimm.2023.03.001. Epub ahead of print. PMID: 36906178.

Roslund MI, Puhakka R, Grönroos M, Nurminen N, Oikarinen S, Gazali AM, Cinek O, Kramná L, Siter N, Vari HK, Soininen L, Parajuli A, Rajaniemi J, Kinnunen T, Laitinen OH, Hyöty H, Sinkkonen A; ADELE research group. Biodiversity intervention enhances immune regulation and health-associated commensal microbiota among daycare children. Sci Adv. 2020 Oct 14;6(42):eaba2578. doi: 10.1126/sciadv.aba2578. PMID: 33055153; PMCID: PMC7556828.

Sacks D, Baxter B, Campbell BCV, Carpenter JS, Cognard C, Dippel D, Eesa M, Fischer U, Hausegger K, Hirsch JA, Shazam Hussain M, Jansen O, Jayaraman MV, Khalessi AA, Kluck BW, Lavine S, Meyers PM, Ramee S, Rüfenacht DA, Schirmer CM, Vorwerk D. Multisociety Consensus Quality Improvement Revised Consensus Statement for Endovascular Therapy of Acute Ischemic Stroke. Int J Stroke. 2018 Aug;13(6):612-632. doi: 10.1177/1747493018778713. Epub 2018 May 22. PMID: 29786478.