动物热应激研究进展

陈一竹，陆文泽，肖宗生，梁新宇，沈丽丽，周传江＊

（河南师范大学水产学院，河南省水产动物养殖工程技术研究中心，水产动物疾病控制河南省工程实验室，河南新乡 453007）

野生动物生活在时常发生变化的环境中，因环境条件改变产生的不利环境变化都会使动物产生应激反应，如何应对变化的环境生存下来并繁衍后代，是研究动物适应性进化及保护的重要内容。以全球气候变暖为主要标志的温室效应和厄尔尼诺现象等异常现象对动物的影响成为重要的研究内容[1-4]。同时在规模化养殖过程中，气温的升高对于高密度养殖的动物也会产生一系列的不利影响[5-11]。本文综述了在热应激条件下，动物机体所发生的相应变化并且在群体水平上探讨了热应激对动物的影响，以期对开展野生动物热应激研究和动物多样性保护提供参考。

1 热应激及动物热应激研究进展

热应激是指所有与高温有关的因素所引起的生理机能紊乱而发生的一系列异常反应，并出现生产性能下降，甚至出现休克和死亡等现象[12]。

1.1 热应激条件下的生理变化

1.1.1 鱼类在热应激条件下的生理变化

鱼类的热应激反应也包括一系列复杂的生理变化，根据变化所在组织水平,可分为三个阶段：警戒期、抵抗期、衰竭期。①警戒期：机体受到刺激源的刺激后，尚未获得适应，是机体对应激源的早期反应。初期表现为体温和血压下降，血液浓缩，神经系统抑制，肌肉紧张度降低，进而发生组织降解，低氯血、高钾血，机体抵抗力低于正常水平。②抵抗期：在此阶段，机体克服了应激源作用而获得了适应，新陈代谢趋于正常，合成代谢占主导地位，血液变稀，血液中白细胞和肾上腺皮质激素趋于正常，机体的全身性非特异性提高到正常水平以上。③衰竭期：随着应激反应程度加深，机体出现各种营养不良症状，肾上腺皮质虽然肥大，但功能低下，分解代谢又重新占主导地位，体重急剧下降，机体贮备耗竭新陈代谢出现不可逆变化，机体适应机能破坏，最终导致动物死亡[13]。

1.1.2 热应激对动物机体各系统的影响

在热应激条件下，动物的各大系统均会发生相应的生理机能的改变：（1）循环系统：热应激能导致明显的血液流变学紊乱[6]；（2）神经系统：当动物发生热射病时,脑组织能量物质严重不足,能量贮存重度匮乏,且高温高湿环境对颅脑火器伤时的生命体征变化影响显著[5]；（3）泌尿系统；热休克病人可出现肾功能障碍,原因可能是热休克引起的直接热损伤、肾前性损害、横纹肌溶解和播散性血管内溶血[6]；（4）消化系统；虽然热应激导致心输出量增加,但由于内脏血管阻力增加,可出现内脏血流减少现象[6]；（5）免疫系统；热应激对鸡免疫系统的危害是高温环境对鸡体的主要危害之一。其本质是热应激条件下容易引起鸡的免疫器官病变，降低免疫细胞的数量、浓度、活性，增加皮质酮的分泌以及游离皮质酮的含量，从而影响免疫系统的功能，使免疫机能下降[8,10]。

1.2 热应激条件下的基因表达变化

1.2.1 热休克蛋白的性质

热休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）是生物体在应激状态下产生的一组使机体抵御不良环境的特殊蛋白质[14]。HSP70 mRNA在常温下是极不稳定的，而在热应激时则非常稳定[15]。

1.2.2 热休克蛋白基因的转录

在应激因素下，细胞内异常蛋白增多促使其作为底物与HSPs结合增多，导致HSPs-HSF复合体解体（heat shock factor，HSF）。 但是，热应激时，细胞内ATP水平降低，使HSPs难以与底物分离，造成游离态HSPs减少，引起更多的HSPs-HSF复合体解体，释放 HSPs并使之激活，HSPs与 HSE （heat shock element，HSE）结合即促进 HSPs 的转录[16,17]。 具体过程请参看下表1。

表1 不同生理状态下HSPs-HSF复合体解体存在状态比较Table 1 Compare of existential state of the HSPs-HSF in different physiological status

在热耐受的形成中，HSP70基因发挥主要作用，诸多试验证实，HSP70表达的增加或降低会改变细胞的热敏感性[18]。HSPs作为一种应激蛋白在细胞应激的信号通路中有着特殊的作用[19,20]。一般认为，HSPs的伴侣功能改善了细胞对应激的反应。此外，细胞参与这些应答的信号通路可能完全不同或者有交叉[21]。HSPs还可以改变某些蛋白的折叠方式而增加它们的生物学功能[22]。

1.2.3 热应激对水生生物基因表达的影响

热应激对水生生物也有着较大的影响。例如三色锦鲤心脏组织中HSP70 mRNA比应激前上升了5.93倍，表明HSP70基因的表达受热应激调节，应激之初表达量增加；而应激6-22 h过程中HSP70的表达量与应激前相当，而锦鲤血细胞呼吸爆发活性出现显著性的降低，血清中丙二醛（MDA）的含量比应激前显著增加，这说明持续热应激下HSP70应激保护及抗氧化作用有限[23]。团头鲂 (Megalobrama amblycephala)在34℃持续24 h热应激下，肝脏组织中HSP70基因的相对表达量呈现先上升后降低的趋势，应激6 h后相对表达量达最大值，之后HSP70 mRNA的相对含量降低[24]。地中海贻贝 (Mytilus galloprovincialis)在35℃热应激1 h，再在 16℃恢复3 h后，消化腺HSP70 mRNA的含量达到最大值，随后的5-24 h内逐渐减少[25]。虹鳟(Oncorhynchus mykiss)RTG-2细胞在28℃持续应激24 h后，两种HSP70基因的表达量均呈现先上升后降低的趋势，应激后3 h表达量达最大值[26]。鲤HSP70的组织差异性表达研究中显示，将HSP70作为鲤养殖中应激程度、应激能力的分子标记物是可行的[27]。

综上所述，热应激诱导下HSP70基因表达量变化的总趋势是先上升达某一极大值，之后逐渐下降，可能恢复至应激前的水平。HSP70基因大量表达，使机体高温耐受力一定程度上得到增强，对应激起到一定的保护作用；但这种表达量的上升持续时间短暂，说明持续热应激下HSP70应激保护作用有限[23]。

1.2.4 热应激对其它基因表达的影响

JWA是一种新的微管结合蛋白，不仅与多种药物介导的白血病细胞定向分化和凋亡有关，而且对应激刺激(如热应激和氧化应激)有积极应答[28-30]，其作用在不同细胞模型体系中分别与不同的HSPs有相似之处；但JWA不是HSPs家族成员，不受热休克转录因子 (Heat shock transcription factors，HSFs)的调节[31]。实验显示，42℃下处理K562细胞不同时间(10、30、45、60、90、120 min)， 发现 在 120 min 时，JWA蛋白表达水平明显增高；而42℃热应激处理K562细胞30 min即可诱导JWA mRNA水平表达明显增加[32]。众多研究显示，虽然蛋白质的表达可以在多个水平受到调控，但最重要的调控发生于基因转录起始阶段，JWA基因对多种环境应激的应答特征和规律与HSPs蛋白相似，提示JWA是活跃的环境应答基因并可能在细胞内起伴侣蛋白的作用[32]。

在对珊瑚不同生态环境的种群研究中，在高温种群中不仅识别到了热激蛋白基因家族（Hsp70/HSPA5）变化，同时也识别到多个牵涉到细胞信号转导、细胞死亡、免疫相关基因，如HES1、SP5、TNF受体家族 （TNF receptors）、TNF受体相关因子(TRAFs)[2]。而另一个在对鹿角珊瑚属珊瑚Acropora millepora进行短时间（4小时）和长时间（5天）处理后，研究人员在短期暴露时发现了热激蛋白的表达上调，而在长时间暴露组则发现了核糖体蛋白下调和离子转运相关基因上调（如Ca2+和CO32-)，另一研究在对鹿角珊瑚属的另一个物种Acropora palmata，进行为期两天的热处理后，分别于处理第一天和第二天取材，分别发现了204个和104个差异表达基因，这些基因也主要参与了生长抑制、分子伴侣活动、核苷酸稳定和修复及损坏的大分子的移除过程[1]。而在对黑腹果蝇分别在13℃、18℃、23℃、29℃处理后， 其转录相关因子和多个microRNAs均发生了变化，同时这些变化的转录因子和microRNAs也表现出一定的可塑性[4]。

2 热应激对动物的潜在影响

热应激对动物有着很多潜在的影响。对肉鸡的影响是巨大的，轻则使其生理机能发生变化和紊乱，引起鸡采食量下降，生长速度减慢，饲料转化率降低，影响饲养肉鸡的效益。重则导致其死亡。如3-8周龄肉鸡在29℃全部存活，而在29~40.6℃的死亡率近50%，40.6℃时死亡率高达81%。同时热应激对种鸡的影响也不容小看，种鸡长期处于热应激的条件下将会导致种鸡所产的种蛋蛋质量差，蛋重减轻，蛋内容物稀薄，产蛋量下降，破蛋率上升，受精率与孵化率降低[33]。热应激损伤牛、羊、猪精子DNA的完整性，导致受精率明显下降，严重影响动物繁殖力甚至致使不育且是可遗传的[34]。在对哺乳动物兔的研究上发现，热应激时动物血液中氢离子和碳酸氢根离子浓度明显下降，酸碱平衡失调，机体分泌大量有机酸，降低血液中的pH值，有机酸与钙、磷等离子结合，从而导致血液中钙、磷离子浓度的降低[35]。应激对鱼类的生长发育、生殖能力以及鱼体的健康也同样存在着很多潜在的影响。在对鱼体健康的影响是从两个方面进行的，一是强烈的或剧烈的机能和组织改变，导致局部或全身性病变;二是通过抑制免疫机能(包括特异性的和非特异性的)，导致养殖鱼类发病率和死亡率提高[36]。

3 不同动物对热应激的应对机制

猪：热应激时，猪胃肠道血流量急剧减少，缺血缺氧产生大量活性氧自由基 (reactive oxygen species，ROS)而造成肠道黏膜损伤，从而诱导细胞凋亡[37]，而通过调节各种生长因子表达水平来促进隐窝细胞的分裂增殖，进而可使受损小肠上皮细胞得以修复[38]。此外，热应激可诱导CXCL2上调，从而促进中性粒细胞的游走和趋化且吸引免疫细胞到达免疫应答区，参与免疫调控和免疫病理反应[9]，GST和GPX2的上调催化还原型谷胱甘肽与亲电子有害化合物的结合，并清除体内沉积的各种内生或外源性过氧化物从而减缓机体热应激损伤[7]。热应激状态下HSPs表达量增多，多种蛋白质与其形成复合体；同时帮助变性蛋白质的复性和蛋白质的线粒体跨膜移位，并经由泛素-蛋白酶体通路清除严重受损蛋白质等作用机制[11]。

大鼠：热应激发生时，HSP1可在热诱导激酶的信号传导下激活细胞内丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的相关信号通路[39]，CSNK2a1能修复断裂的染色体DNA链且阻止半胱天冬酶8 (caspase-8)所诱导的细胞凋亡[40]，CDK4是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，对细胞周期G1期的分裂增殖起到重要的调控作用，在抗氧化调控途径中上调ALDH2、MT-1、CSNK2a1、CDK4等基因而对热应激起抵抗作用，以减缓肝脏组织的应激损伤[41]。

鸡：鸡在热应激时，为了保证其中枢神经系统、心脏等重要器官的供氧，其他组织极可能在缺氧情况下采取无氧酵解的方式供能[42]；热应激对鸡的生理机制和免疫机制也有一定的影响。为了及时散发热量，鸡会减少运动，扩大体表面积增加散热，同时心脏活动加强,血液输出量增加,较多的血流入了外周组织,内脏器官中的血流相应减少，这样分配有利于散热；并且鸡无汗腺，通过提高呼吸率，加大肺通气量，以增加呼吸道的蒸发和对流散热、呼吸加快；另外血浆中甲状腺素水平降低，抑制体内的代谢功能，减少产热，维持机体的高温产热和散热平衡[43]；此外，醛固酮分泌增加，使机体加强保Na+排K+，补偿鸡体在高温期所丧失的过多水分，维持机体的体液平衡[33]；去甲肾上腺素参与循环系统的调节，起着类似交感神经兴奋的作用，致使机体心跳加快、心输出量增加，促进糖原、脂肪的分解，使血糖、游离脂肪酸的浓度升高，提高中枢神经系统的兴奋性，使机体的警觉性升高[44]。

奶牛：热应激时奶牛呼吸速率加快、出汗增加、排尿减少[45]。皮质醇是动物在应激状态下由肾上腺皮质分泌的糖皮质激素，它可动员能量从而增强机体对外部不良环境的适应能力，研究发现，奶牛在慢性热应激下血清皮质醇降低，有利于降低代谢率，减少产热[46]。血清三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）能促进机体对糖的吸收与肝糖元的分解，促使各组织对糖的充分利用，从而使机体产热量增加；热应激时，血浆T3和T4水平均有明显降低可能是机体为了调节体温而采取的自我稳衡机制。热应激时奶牛血红蛋白含量和红细胞平均血红蛋白含量升高应该是机体在红细胞减少、红细胞压积下降情况下出现的一种代偿性反应[46]。奶牛在热应激条件下，采食量减少，对钙和磷吸收能力下降，机体通过增高血清碱性磷酸酶含量从而有效地维持了血钙含量的相对稳定。

大正三色锦鲤：热应激下HSP70基因的表达受热应激调节，诱导表达的HSP70使机体获得了一定的高温耐受力，在应激下对生物起到一定的保护作用[23]。

4 全球气候变化对生态系统和水生生物的影响

4.1 全球气候变化对生态系统的影响

全球气候变化对生态系统的影响具有综合性、复杂性。首先，气候变化会直接影响生态系统的碳循环。湿地生态系统的温室气体将发生源汇转化。有些湿地中原来不参与全球C循环的C也变得活跃起来,将会由CO2的 “汇”变成 “源”，这种汇源之间的转化已经在一些极冷的地区发生了[47]。对海洋生态系统而言，气候变化会降低其吸收CO2能力，从而增加大气中CO2含量[48]。

此外，气候变化还会影响生态系统的生物多样性。现有的大量研究均证实，气候变暖会导致全球湿地面积减小，进而降低湿地生物多样性[47]。海洋生态系统的生物多样性也会由于气候变化而大幅下降。珊瑚会产生白化现象，红树林的面积也不断萎缩。最终使得很多鱼类的产卵场、栖息地不同程度破坏[49]，且海洋生态系统总体繁殖能力发生改变[50]。

4.2 全球气候变化对水生生物的影响

全球气候变化直接导致水体温度升高。CO2倍增会使夏季湖泊上层水温增加1~7℃，而湖泊下层的变化达6~8℃。水生生物绝大多数是变温动物，缺乏体温调节机制，对温度变化的耐受性较低。在中、高纬度水域，许多冷水种鱼类最适温度在20℃以下，气候变暖引起的夏季升温如果超过它们的忍受限度就会使其种群数量降低，甚至大量死亡[51]。

从长远角度看，气候变暖带来的水温上升会影响鱼类的生理行为，进而影响它们的生长发育和繁殖能力[49]。在最适温度范围内，水温升高可促进鱼体发育[52]；但超出适温范围，就会对鱼体生长和繁殖造成损伤[51,52]。温度升高使鱼体的新陈代谢增大，不论食物供给状况，它们都要消耗更多的来维持高代谢水平，留下很少的能量用来生长和繁殖[49]。一些冷水性鱼类，在其正常的性发育过程中需要较低的温度，冬季温度的升高无疑会降低其繁殖率。同时，温度升高还会使卵的孵化期提前，卵未成熟即已孵化，使得鱼苗质量降低，优质鱼苗数量减少[51]。而冰层消失引起的水体搅动和冬季混合增强也降低了幼鱼的存活率[51]其结果最终使得鱼群规模与质量发生显著变化。此外，水温升高还带来水体O2溶解度下降，辅以水生生物新陈代谢的增大，都会导致水体含氧量减少。鱼类极易缺氧死亡，在湖泊下层尤其严重[51]。

伴随温度升高引起的生境改变，水生生物会发生种群迁移现象[51]，其分布区域会发生演变[3,50]。有些生物不能适应生境的改变，将被迫迁移[51]。当地鱼种几乎完全消失是变化主流[49]，这些种群如果无法寻找到新的适宜生境，最终只能灭绝[51]。同时，有些地区的鱼群种类和数量可能会有所增长，但是这些入侵鱼类将会与本土鱼群争夺有限的产卵场、栖息地和食物，甚至捕食本土鱼群[49]。

总之，水资源和水生生物对气候变化高度敏感。相对较小的降雨和气温变化将导致水资源状况的较大变化[47]。当环境变化，有时甚至不太大的局部变化，都有可能导致某个鱼类种群的衰退甚至灭绝[52]。

4.3 鱼类等动物对全球气候变化的响应机制

水生动物多为变温动物，对温度变化响应明显。鱼类对水温升高的响应方式主要有三大类。一是向高纬度地区迁移。不论迁移性的强弱，鱼类通过不同方式，均可完成迁移过程[51]。为适应最适生境向高纬度地区移动这一趋势而向高纬度地区迁移可能在越来越多的种群上得到体现[49]。二是向高海拔地区迁移。许多研究证实，为适应气候变化，鱼类会向高海拔地区迁移[52]。在夏季，一些河流中的鱼可以转移到高海拔的地方以避暑[51]。三是向水体深层迁移。在深的、有温跃层的湖泊中，鱼可以游到深层冷水域，到靠近地下水源的河区或阴凉的地方生存[51]，其它动物对气候变化的响应机制也大体如此。

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