氟喹诺酮类药物在水产动物体内的药动学和残留规律
发表时间:2017/11/09 00:00:00 作者: 郭海燕，马跃岗，朱林，张其中 浏览次数:3033
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郭海燕[1],2，马跃岗1，朱林3，张其中2,4*
（1.重庆市水产科学研究所，重庆400020；2.西南大学生命科学学院 水产科学重庆市市级重点实验室， 重庆 400715；3.铜梁县水产站， 重庆 402056；4.暨南大学水生生物研究所，广州 510632）
摘要: 目前氟喹诺酮类药物已经成为水产养殖中普遍使用的高效抗感染药物之一，被广泛应用于各种水产动物疾病的预防和治疗。本文概述了国内外对环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、恩诺沙星等氟喹诺酮类药物在水产动物体内的应用和研究现状，包括检测方法、模型研究、药物动力学[吸收、分布和消除)、生物利用度和残留消除规律等的研究情况，并总结分析了生理差异、药理、环境等各种因素对其在水产动物体内的药物动力学和残留消除规律的影响。
关键词：氟喹诺酮类，水产动物，药动学，残留，影响因素
The Pharmacokinetics and Residual Regulation of Quinolones in Aquatic Animals
Guo Haiyan1,2, Ma Yaogang1, Zhu Lin3, Zhang Qizhong2,4*
(1.Chongqing Fishery Sciences Research Institute, Chongqing 400020; 2. School of Life Sciences, Southwest China University, Key Laboratory of Aquatic Science of Chongqing, Chongqing 400715; 3. Tong Liang Fisheries Station, Chongqing 402056; 4. Hydrobiology Institute of Jinan University, Guangzhou 510632 )
Abstract: Quinolones are a group of high-efficiency anti-infectious drugs widely used in aquaculture practice. These drugs are used to prevent and treat the diseases in aquatic animals. The present article summarized the application and research of such quinolones as Ciprofloxacin, Ofloxacin, Norfloxacin and Enrofloxacin at home and abroad, including detection methods, model research, phamacokinetics[ absorption, distribution and elimination), bioavailability and residual removal regulation. Also the factors like physiological difference, pharmacology and environment and their influence on the pharmacokinetics and residue removal in aquatic aninals were analyzed.
Keyword: quinolones, aquatic animals, pharmacokinetics, residues, infuential factor
喹诺酮类药物属于广谱抗菌药物，它通过抑制细菌DNA的合成而达到抑菌作用，对革兰氏阴性菌和阳性菌都有效，对支原体、衣原体也有良好的抗菌作用[1,2]。由于口服和混饲给药时，此类药物对大多数鱼类易感染细菌的最低抑菌浓度（MIC）值较小组织药物浓度高且分布广泛，喹诺酮类药物已成为水产养殖中最重要的抗感染药物之一，被广泛应用于鱼类全身性细菌感染的预防和治疗[3,4]。
目前国内外在水产上对本类药物的药动学和残留进行了广泛研究，其中包括环丙沙星(Ciprofloxacin)[5~7]、氧氟沙星(Ofloxacin)[8,9]、恩诺沙星(Enrofloxacin)[10~14]、诺氟沙星(Norfloxacin)[15~22]、沙拉沙星（Sarafloxacin）[23~25]、单诺沙星（Difloxacin）[26]等药物在中华绒螯蟹[5,6,12,13]Eriocheir sinensis、鳗鲡[7]Angilla japonica、鲤鱼[8,9,11]Cyrins carpio、眼斑拟石首鱼[10]Sciaenops ocellatus、虹鳟[14]Oncorhynchus mykiss、中华鳖[15]Trionyx sinensis、鲈鱼[16]Lateolabras japonics、斑节对虾[17]Penaes monodon 、南美白对虾[18]Penaes vannamei、大黄鱼[19]Psedosciaena crocea、大菱鲆[20]Scophthalmus maximus、凡纳滨对虾[21]Litopenaes vannamei、牙鲆[22]Paralichthys olivaces、大西洋鲑[23,24,26]Salmo salars、欧洲鲈鱼[25]Dicentrarchus labrax等水产动物体内的药动学、残留消除规律和生物利用度研究。
1氟喹诺酮类药物在水产动物中的应用和研究现状
1.1检测方法
氟喹诺酮类药物的检测有很多方法，如微生物法，免疫分析法，气相色谱法，高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱-质谱联用(LC-MS)等，每种方法各有其特点，适应于不同的目的和要求。微生物法适合于快速筛选，但不够灵敏，检测限常高于氟喹诺酮类药物的最高残留限量(MRL)；免疫分析法特异性比微生物法强，但由于存在一定的交叉反应，不适合作残留确证，而适用于快速筛选；LC-MS法可以直接分析不挥发性化合物、极性化合物、热不稳定性化合物和大分子化合物，分析范围广，不须衍生化步骤，但所需仪器要求高，价格昂贵，多用于残留确证[27~29]。
目前HPLC法是水产上已报道用于氟喹诺酮类药物最常用的检测方法，它是一种物理分离方法，具有分离度好，重复性好，专属性强，具有准确和灵敏度高等优点[30~32]。检测多用紫外、可见与荧光法。色谱柱多为C18反相柱，也有用带腈基、胺基柱或正相硅胶柱。其基本原理是利用液体作为流动相,在高压作用下,被测样品和流动相经过色谱柱时,样品在其中反复分配,使各组分分离,然后由检测器（如紫外检测器或荧光检测器）测出其含量[33]。药物对温度、湿度及强酸等环境通常均较稳定，但光照下易分解；对长波长紫外光（VA）最敏感；光解后可见多种光解产物，且抗菌活性下降，故利用HPLC控制水产品质量具有重要的意义[27]。
1.2模型研究
经典药物动力学是以“隔室模型和速度模型”为基础理论，通过血药浓度与时间关系间接估算药物在动物体内处置过程的总规律[34]，用假设的“房室模型”来模拟机体系统，根据药物的体内过程和分布达到平衡的速度差异，机体可由一个或多个室组成。喹诺酮类药物在水产动物中的代谢模型，多数为一室模型和二室模型，少数符合三室模型，有时候有多峰现象出现。如中华鳖口服诺氟沙星[15]、鲤鱼混饲口灌诺氟沙星[35]符合一级吸收一室模型，鲤鱼单次口灌氧氟沙星[8]、鲈单次口服诺氟沙星[16]、中国对虾肌注恩诺沙星[36)均符合一级吸收二室模型，中华绒螯蟹口灌盐酸环丙沙星[5]、史氏鲟静注达氟沙星[37)符合三室开放模型，两种给药剂量[15mg/kg和30mg/kg]下给南美白对虾药饵口服诺氟沙星，均出现双峰现象。其原因可能是多种因素影响的结果：如药物的种类、鱼的种类、鱼的年龄、实验温度、实验设计和实验条件等，很难判断造成这些差异的确切原因，因此有待进一步深入研究[38]。
1.3吸收和分布
肌注和口服一般吸收较快，半衰期也较短。眼斑拟石首鱼（S. ocellats）腹腔注射恩诺沙星（5mg/kg）吸收半衰期t1/2kα为0.17h，分布半衰期t1/2α为0.48h[10]，鲈单次口服诺氟沙星后0.33h，血液、肌肉、肝脏和肾脏中即可检测到药物的存在，t1/2kα为0.73h，达峰时间Tmax为1.312h，t1/2α为0.96h[16]，鲤口服诺氟沙星后药物在血液中达峰时间为0.73h，t1/2kα为0.15h，t1/2α为3.41h[35]，说明药物在眼斑拟石首鱼、鲈鱼和鲤鱼体内的吸收和分布都非常迅速。而在中华绒螯蟹肌注盐酸环丙沙星[6]和斑节对虾肌注诺氟沙星[17]后，血药浓度在短时间内就达到峰值，除肌注吸收速度本来就快以外，还可能是因为甲壳类动物循环系统为开放式，注射给药后药物直接进入血液循环，较类似于哺乳动物静脉给药，此后血药浓度迅速下降，这说明血淋巴内的药物迅速向体内其他组织分布[6]。史氏鲟口服达氟沙星水溶液后表现为吸收速度较慢，t1/2kα为9.49h，Tmax为6.28h[37]，可能是由于药物性质和种属差异的缘故。
一般说来，氟喹诺酮类药物分布比较广，表观分布容积较大[39,40]。虹鲷（15℃，淡水）以5和10mg/kg两个剂量给恩诺沙星，表观分布容积Vd分别是3.2和2.6L/kg[14]，氧氟沙星在鲤鱼体内的Vd为5.79L/kg[8] ，沙拉沙星（8.5℃，10mg/kg）静脉注射给药，Vd为4.1L/kg[23]，大西洋鲑动脉内注射给恩诺沙星（10mg/kg，海水）的Vd达22.36L/kg[41]。氟喹诺酮类药物在组织维持较高的药物浓度，口服灌胃的中华鳖体内诺氟沙星50mg/kg的峰浓度是3.27μg/ml[15]，斑节对虾肌注给药后血淋巴、肌肉和肝胰脏中的诺氟沙星最高浓度分别是：（29.33±5.53）μg/ml、（5.14±1.25）和（16.56±3.90）μg/g[17]，肌肉注射给药后诺氟沙星在大黄鱼血液中0.5h时血药浓度达到（9.857±0.076)μg/ml[19]。
1.4生物利用度
生物利用度（bioavailability）是用药动学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是进行药动学评价时的主要参数之一[34]。
口服生物利用度受温度和剂量的影响是很明显的，虹鳟对恩诺沙星的生物利用度从9%（50mg/kg，10℃）到53%（5mg/kg，15℃）[14]，在高剂量低温度的时候充分减少。以不同给药方式给幼大西洋鲑恩诺沙星，生物利用度分别是89%（腹腔注射），66%（肌肉注射），50%（口灌10mg/kg），46%（口灌5 mg/kg）[41]，说明给药方式不同会导致生物利用度的不同，注射比口服更能提高鱼对氟喹诺酮类药物的利用率，口灌时生物利用度偏低可能是药物受肝脏首过作用后，进入循环的有效药物量减少的缘故。10℃水温条件下大西洋鲑口服噁喹酸、氟甲喹、沙拉沙星和恩诺沙星等四种喹诺酮类药物后的生物利用度各不相同，分别为30.1%、44.7%、2.2%和55.5%[42]，很明显恩诺沙星被大西洋鲑吸收和利用的程度是最好的。
8.5℃时沙拉沙星分别混以四种不同的饲料配方给大西洋鲑口灌后，生物利用度是很低的，依次是3.6%、7.4%、24%和6.6%，达峰浓度分别是1.9、4.0、12.9和3.6μg/ml[23]，12℃时海水大西洋鲑单次口服10mg/kg的沙拉沙星，药物迅速吸收，平均达峰时间为6.25h，平均生物利用度为13.3μg/ml[24]，可见给药方式对药物的生物利用度有一定的影响，说明饲料的成分对沙拉沙星的利用效率可能有影响，原因可能是药物和饲料中的阳离子络合。
已知喹诺酮类药物由于与二价阳离子的螯合作用而影响其吸收，可以推知此类药物在海水鱼体内比在淡水鱼体内生物利用度低，因为海水鱼类需要频繁吞噬海水以保持体内渗透调节的平衡而导致其肠胃内比淡水鱼类具更高的pH值和阳离子浓度[44]。噁喹酸和双氟沙星在海水鱼体内的生物利用度与淡水鱼相比分别下降5倍和2倍[45]；淡水和海水中分别养殖的二龄大西洋鲑，其肌肉消除半衰期差异显著，分别为81h和41h[46]。
健康及感染组史氏鲟口服达氟沙星生物利用度均较高，分别为96.50%和94.43%[37]，健康牙鲆口灌达氟沙星，血液、肌肉、肝脏和肾脏的AUC分别为256.07、61.928、65.946和113.13μg·h /ml，生物利用度为71.21%，感染鳗弧菌的牙鲆比健康组明显下降，生物利用度仅为58.17%[47]，原因在于鳗弧菌感染使得机体对药物的吸收能力下降。
1.5消除
在药物动力学中把代谢和排泄过程统称为消除，消除半衰期t1/2β是决定药物消除速度与程度的重要指标。鱼的种类，鱼的不同组织，给药方式都会影响氟喹诺酮类药物的消除。鲤鱼单次混饲口服氧氟沙星后，吸收半衰期t1/2kα为0.62h，消除半衰期t1/2β15.964h[9]。欧洲鲈鱼（D. labrax)单次口灌恩诺沙星的消除半衰期为25.02h[44]。中华绒螯蟹以10mg/kg和20mg/kg剂量肌肉注射恩诺沙星的t1/2β分别是21.3h和12.3h，从0.083h到0.5h恩诺沙星在其血淋巴的消除率比其它组织中都要高，在吸收相药物从血淋巴扩散到其它的组织中去，1h后主要组织中的药物浓度开始高于血淋巴，消除相时肝胰脏中的药物浓度高于其它可食用组织[12]。
连续5天以10mg/kg给金头鲷（Sparus aurata L.）混饲沙拉沙星，18℃时从肌肉中消除需要32.5h，25℃时从肌肉中消除需要17.8h[47]。在一定温度范围内，药物的代谢强度与水温成正比，13℃时，t1/2β比22℃长5倍，水温越高，代谢速度也越快，原因是随着温度的增加药物在动物体内的代谢和排泄也会加快[48,49]。有研究表明，温度变化1℃，药物代谢速度变化10%[50]。
盐度1‰和15‰的时候南美白对虾肌肉注射诺氟沙星（10mg/kg）的药物动力学，发现给药2分钟对虾血药浓度达到最高峰，且峰浓度相近，但2种盐度下部分药动学参数差别较大，如t1/2β分别为4.208h和1.140h[18]。
综上所述，氟喹诺酮类药物在水产动物体内的药物动力学特征为：内服及肌肉注射后吸收迅速，在体内分布广泛，表观分布容积大，血中药物浓度和组织药物浓度的峰值均高于大多数病原菌和支原体MIC的几倍至几十倍，消除半衰期较长，在体内能保持较长的有效作用时间，适用于水产动物细菌性疾病的治疗。
1.6残留消除规律研究
水产上目前比较侧重氟喹诺酮类药物在临床应用的药动学研究，水产动物体内残留消除规律的研究较少。以10mg/kg连续5d给鲤鱼混饲口灌诺氟沙星，肌肉中的药物迅速消除，停药后144h未检出药物，建议停药后6d方可食用[51]。以3种不同水平给甲鱼混饲喂诺氟沙星，结果表明诺氟沙星在肝脏、肾脏和肌肉中均有分布，且水平相近，故认为可作为良好的全身性治疗药物使用，且因诺氟沙星在肾脏中溶解度相对较高，其以原形经肾脏排出时不易结晶，因此对肾脏损伤较对比试验中的磺胺要小，因肌肉中残留水平相对较高，建议休药期为10d，给药水平越高，药物残留越严重，休药期应适当延长[52]。牙鲆以30mg/kg剂量连续5天口服诺氟沙星，停药后在肌、肝、鳃、血、肾中残留至50mg/kg规定残留水平，所需时间分别为2.63d、3.21d、7.50d、13.28d、23.2d[22]。以20mg/kg剂量连续3d给鲫鱼口灌盐酸二氟沙星以后，在血浆、肝胰脏、肌肉、皮肤和肾脏中的浓度很高，到第360h时分别是3.18、12.08、7.30、10.58、11.70μg/ml，消除半衰期分别为113.6、169、157.5、231、187.3h，为确保食品安全，使任何组织中的药物残留均低于欧盟所规定的MRL50μg/ml，建议休药期在10℃时不低于64天，在20℃不低于18天[33]。
另据报道，喹诺酮类药物因与骨中的二价阳离子和皮肤中的黑色素有亲和性[53]，故这两种组织可作为鱼体内残留喹诺酮类药物的储存库，并在停药后很长一段时间内慢慢释放到其他组织中，造成潜在的残留危害[54]。关于这一点已在大西洋鲑（沙拉沙星）[54]、虹鳟（沙拉沙星） [54]及海鲷（氟甲喹）[55]等鱼体内得到类似结果。该方面研究无疑对严格药物残留监控有重要意义。
2影响水产动物药动学和残留消除的因素分析
影响水产动物药物代谢动力学的因素比较多，包括水产动物自身机体的因素、药理因素及环境因素。由于种属差异、生理差异、给药剂量、给药途径、温度、盐度、pH值等诸多因素的不同，所得的数据可以有很大的差异。
2.1生理差异
不同种属的动物对同一药物的药动学和药效学往往有很大差异[18]。水产动物种类多，对药物的吸收和代谢不同，动物体内的血液流速的分布、解剖学上的体积差异、血浆蛋白对药物的结合能力不同，药物在体内的分布就不同[56,57]。鱼类药动学参数的种属差异可能由于其在肾功能、肌肉生化组成、活动性等生理上的不同而引起[58]。就甲壳动物而言，其主要不同点是甲壳和血淋巴体积，甲壳被认为是甲壳动物药物处置场所[56,59]，甲壳动物的血淋巴体积与其他动物相比差别很大，甲壳类血淋巴体积约占全体重的22%[56]，而鱼类血液体积约为5%左右[60]。从血浆蛋白或组织与药物的结合程度而言，主要取决于动物种类和所用药物；分布容积与组织结合成正相关、与血浆蛋白结合成反相关，即血浆蛋白结合率低导致血管外分布增大。血浆蛋白与药物结合与分布容积的反相关性已在哺乳动物得到证实[61]。另外，由于同温下种属本身的代谢率也可能不同，因此推测在各自生活的最适水温下，水产动物的药动学差异有可能会小一些[58]。
水产动物的代谢类型和强度又存在种间的共性，推测药动学特征的相似性可能跟这些鱼类之间的亲缘关系有关[62]。除了体内肾清除率ClB和表观分布容积Vd差异显著外，氯霉素从腹腔均被迅速吸收，在草鱼和异育银鲫两种鱼体内的动力学过程相似，均可用一级吸收的二室开放模型进行描述[63]。土霉素在淡水虹鳟与大鳞大马哈鱼体内的组织分布十分相似，药动学参数可以互用[64]。
水产动物的性别和年龄可能会对药物的体内吸收、分布和消除过程产生影响。但由于水产类研究往往将多个实验对象看作一个整体，性别的因素和部分个体差异往往被忽略，其相关研究还很少。从已有报道来看，性别对甲壳动物药动学有影响，而对鱼类的影响至今尚缺乏证据。对美洲龙虾进行心包内给药，其血淋巴中萘酚的处置过程可以用二室模型描述，雄、雌虾的t 1/2α分别为[26±19)min、[29±15)min，雄虾的t1/2β 明显长于雌虾，分别为[63.9±0.9)h和[30.6±6.8)h，雄虾的ClB为[26.4±6.5)ml/kg/h，高于雌虾的[11.1±5.9)ml/kg/h[65]。但在对大菱鲆单剂量口服喹酸的药动学研究中发现性别对药动学没有显著影响[66]。
疾病和饥饿状态也是影响氟喹诺酮类药物药动学数据的重要因素。30℃时20mg/kg单次性给患白底病和健康中华鳖口灌给药，其药动学参数有明显差异，据分析患白底病的中华鳖可能由于循环血液量的减少，因而代谢水平较健康的个体低，其药物经过肝脏的血循环过程慢，因而肝药酶的作用时间较长，导致了其峰浓度出现时间较长，其它的药动学参数也有较大的差异[67]。达氟沙星在健康和鳗弧菌感染牙鲆体内的药动学参数的比较，可以看出鳗弧菌感染导致牙鲆肝肾脏的达峰时间Tmax值由2.956h、9.672h降至2.481h、3.331h，药时曲线下面积AUC值由65.946、113.13降至45.815、85.072mg/h·L，表观分布容积Vd值由0.260、0.444降至0.190、0.335L/kg，t1/2β值由25.272、31.343增至81.578、114.478h，上述肝肾脏的参数变化说明细菌感染导致达氟沙星在牙鲆肝肾脏内的达峰时间推迟，吸收、分布和消除均减慢[43]。因为肝脏和肾脏是药物在动物机体代谢和排泄的重要器官，感染鱼的肝脏对药物的转化速率降低和肾脏的有效血流量减少、肾小球过滤率降低，使药物在动物机体内的半衰期延长、表观分布容积变小，药物从体内不可逆地消除变慢或推迟。药时曲线下面积、最高血药浓度比健康组明显降低，原因在于鳗弧菌感染使得机体对药物的吸收能力下降。此外，口灌达氟沙星在健康牙鲆体内的生物利用度为71.21%，而在鳗弧菌感染牙鲆体内仅为58.17%，说明药物在感染鱼体内转化、利用效率降低。感染鱼药动学参数改变的原因，可能是疾病影响改变机体正常的生理、生化机能和器官功能状态，从而使药物的吸收、分布和代谢等发生了相应变化[43]。
2.2 药理因素
不同的药物由于理化性质不同，在水产动物的代谢差异很大，即使是同一类药物，在同种水产动物体内的药动学特征及生物利用度差别也可能是明显的[50]。
药物的作用或效应在一定范围内随着剂量的增加而增强[68]，而当药物的用量增加到某种程度以上时，代谢反应呈饱和现象，有时招致整个代谢过程的量的变化[34]。大西洋鲑服用25mg/kg的噁喹酸比50mg/kg的口服生物利用度高出15%，前者剂量小，生物利用度却比后者要高[69]。
给药途径不同主要影响生物利用度和药效出现的快慢[68]。药物的吸收速度受给药途径的影响，一般从快到慢依次为：静脉注射、肌肉注射、皮下注射、口服、药浴[61]。比较了不同给药方式下带点石斑鱼对氟甲喹的吸收、分布和消除发现，口投方式给药生物利用度相比药浴方式高得多，分别为44%和9%[70]，对鲤鱼的诺氟沙星药动学比较研究也指出：诺氟沙星口灌比肌注和混饲吸收程度都要好，混饲给药吸收速度较慢且生物利用也低[55]。另外，饲料和环境中的钙、镁、铁、铝等阳离子能与氟喹诺酮类发生螯合，影响内服药物的吸收，从而降低生物利用度和血药浓度[41,68]。一般地，对于水产动物，混饲后，药物在经过消化道时，会受到食物吸收的影响及各种酶的降解；口灌后虽然药物经消化道吸收，但药物浓度过大，吸收快，达峰时间较混饲短，药饵口服给药后可能存在药物在动物体内的首过作用，所以应根据需要选用合适的给药方式，肌肉注射适合急性感染的群体；而混饲给药更适合于大面积养殖群体的疾病防治。
两种或多种药物同时使用，药物之间或机体与药物相互作用，有时会使药效增强，但有时也会使药效减弱甚至产生毒性反应[14]。药物联合使用会产生拮抗效应：抗酸性药物可增加弱酸性药物、磺胺类、氨卞青霉素的解离，因而吸收减少；钙、镁或铝离子能与四环素类开成不溶性络合物，妨碍吸收。联合使用的药物还会产生协同效应，使药效增加：磺胺类药物SMZ和其增效剂TMP联合使用，抗菌效果增强十几倍，使其广泛应用于国内水产业[71]；盐酸土霉素、二氧化氯单独使用对牛蛙烂皮病有效率分别为50.4%和56.1%，两者结合使用有效率达到57.7%和70.2%[72]。药物与机体的相互作用影响药物消除：鱼类胃肠环境的PH值会影响喹诺酮类药物解离度，影响药物吸收；喹诺酮类药物因与骨中的二价离子和皮肤中的黑色素有亲和性，故在这两种组织沉积，延缓药物消除；在某些情况下，结合蛋白作为一种储存库使药物体内存留时间延长，与血清蛋白结合的药物不能吸收到细胞内，也不能通过肾小球和鳃细胞排泄，因此，虽对细胞不具毒性，却易在体内持续残留，影响药物消除[23,73]。
2.3环境因素
水产动物是生活在水中的变温动物，水环境的变化对其活动有很大的影响，从而影响药物在机体内的的代谢过程。
水温是影响药物代谢的重要因素[23,62]。Rigos 等人在研究温度差异对噁喹酸在欧洲鲈鱼 [D. labrax)体内的影响时发现，22℃时的t1/2α、t1/2β、ClT分别是1.15h、55h、0.061L/kg·h，而13℃时的t1/2α、t1/2β、ClT分别是2.76h、315h、0.033L/kg·h，温度对药物的各种药动学参数影响显而易见[48]。一般说来，在一定温度范围内，药物的代谢强度与水温成正比，水温越高，代谢速度越快。研究表明，温度变化1℃，药物代谢速度变化10%[50]。
药物的吸收还受水的化学成分（如盐度、离子浓度，PH值等）的影响。盐度可以影响药物的溶解度，尤其对极性较小的药物。大西洋鲑单次口服丹诺沙星在淡水（温度为11.1~11.7℃，PH为7.8~8.2，溶解氧为6.9~9.5mg/l）和海水（盐度为28‰，温度为10.7~11.9℃，PH为7.5~7.9，溶解氧为8.0~8.7mg/l）中药动学的比较研究中，淡水中：血浆中的Tmax和Cmax分别是：24h和1.195μg/ml，肌肉中在最后一个取样点48 h时达到所测的最高浓度为4.73μg/ml，而海水中血浆中的Tmax和Cmax分别是：8h和0.68μg/ml，肌肉中的Tmax和Cmax分别是：18h和0.92μg/ml，两者的药动学参数有明显的区别[26]。PH值主要影响药物的等电点pKa，使药物在水中的溶解度与蛋白的结合能力发生变化。通过药浴给药比较了不同的PH值对欧洲鳗鲡的氟甲喹药动学的影响，发现PH由7.15降至6.07，生物利用率也由19.8%上升至41%。还发现呼吸产生的CO2使PH值降低，也可使生物利用率上升至35%[74]。
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来源:水生态学杂志 2008.09月第1期
基金项目：重庆市科技计划项目（2004-8449）资助。
第一作者简介：郭海燕（1975-），女，硕士，主要从事水产养殖及动物药理学的研究。
（1.重庆市水产科学研究所，重庆400020；2.西南大学生命科学学院 水产科学重庆市市级重点实验室， 重庆 400715；3.铜梁县水产站， 重庆 402056；4.暨南大学水生生物研究所，广州 510632）
摘要: 目前氟喹诺酮类药物已经成为水产养殖中普遍使用的高效抗感染药物之一，被广泛应用于各种水产动物疾病的预防和治疗。本文概述了国内外对环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、恩诺沙星等氟喹诺酮类药物在水产动物体内的应用和研究现状，包括检测方法、模型研究、药物动力学[吸收、分布和消除)、生物利用度和残留消除规律等的研究情况，并总结分析了生理差异、药理、环境等各种因素对其在水产动物体内的药物动力学和残留消除规律的影响。
关键词：氟喹诺酮类，水产动物，药动学，残留，影响因素
The Pharmacokinetics and Residual Regulation of Quinolones in Aquatic Animals
Guo Haiyan1,2, Ma Yaogang1, Zhu Lin3, Zhang Qizhong2,4*
(1.Chongqing Fishery Sciences Research Institute, Chongqing 400020; 2. School of Life Sciences, Southwest China University, Key Laboratory of Aquatic Science of Chongqing, Chongqing 400715; 3. Tong Liang Fisheries Station, Chongqing 402056; 4. Hydrobiology Institute of Jinan University, Guangzhou 510632 )
Abstract: Quinolones are a group of high-efficiency anti-infectious drugs widely used in aquaculture practice. These drugs are used to prevent and treat the diseases in aquatic animals. The present article summarized the application and research of such quinolones as Ciprofloxacin, Ofloxacin, Norfloxacin and Enrofloxacin at home and abroad, including detection methods, model research, phamacokinetics[ absorption, distribution and elimination), bioavailability and residual removal regulation. Also the factors like physiological difference, pharmacology and environment and their influence on the pharmacokinetics and residue removal in aquatic aninals were analyzed.
Keyword: quinolones, aquatic animals, pharmacokinetics, residues, infuential factor
喹诺酮类药物属于广谱抗菌药物，它通过抑制细菌DNA的合成而达到抑菌作用，对革兰氏阴性菌和阳性菌都有效，对支原体、衣原体也有良好的抗菌作用[1,2]。由于口服和混饲给药时，此类药物对大多数鱼类易感染细菌的最低抑菌浓度（MIC）值较小组织药物浓度高且分布广泛，喹诺酮类药物已成为水产养殖中最重要的抗感染药物之一，被广泛应用于鱼类全身性细菌感染的预防和治疗[3,4]。
目前国内外在水产上对本类药物的药动学和残留进行了广泛研究，其中包括环丙沙星(Ciprofloxacin)[5~7]、氧氟沙星(Ofloxacin)[8,9]、恩诺沙星(Enrofloxacin)[10~14]、诺氟沙星(Norfloxacin)[15~22]、沙拉沙星（Sarafloxacin）[23~25]、单诺沙星（Difloxacin）[26]等药物在中华绒螯蟹[5,6,12,13]Eriocheir sinensis、鳗鲡[7]Angilla japonica、鲤鱼[8,9,11]Cyrins carpio、眼斑拟石首鱼[10]Sciaenops ocellatus、虹鳟[14]Oncorhynchus mykiss、中华鳖[15]Trionyx sinensis、鲈鱼[16]Lateolabras japonics、斑节对虾[17]Penaes monodon 、南美白对虾[18]Penaes vannamei、大黄鱼[19]Psedosciaena crocea、大菱鲆[20]Scophthalmus maximus、凡纳滨对虾[21]Litopenaes vannamei、牙鲆[22]Paralichthys olivaces、大西洋鲑[23,24,26]Salmo salars、欧洲鲈鱼[25]Dicentrarchus labrax等水产动物体内的药动学、残留消除规律和生物利用度研究。
1氟喹诺酮类药物在水产动物中的应用和研究现状
1.1检测方法
氟喹诺酮类药物的检测有很多方法，如微生物法，免疫分析法，气相色谱法，高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱-质谱联用(LC-MS)等，每种方法各有其特点，适应于不同的目的和要求。微生物法适合于快速筛选，但不够灵敏，检测限常高于氟喹诺酮类药物的最高残留限量(MRL)；免疫分析法特异性比微生物法强，但由于存在一定的交叉反应，不适合作残留确证，而适用于快速筛选；LC-MS法可以直接分析不挥发性化合物、极性化合物、热不稳定性化合物和大分子化合物，分析范围广，不须衍生化步骤，但所需仪器要求高，价格昂贵，多用于残留确证[27~29]。
目前HPLC法是水产上已报道用于氟喹诺酮类药物最常用的检测方法，它是一种物理分离方法，具有分离度好，重复性好，专属性强，具有准确和灵敏度高等优点[30~32]。检测多用紫外、可见与荧光法。色谱柱多为C18反相柱，也有用带腈基、胺基柱或正相硅胶柱。其基本原理是利用液体作为流动相,在高压作用下,被测样品和流动相经过色谱柱时,样品在其中反复分配,使各组分分离,然后由检测器（如紫外检测器或荧光检测器）测出其含量[33]。药物对温度、湿度及强酸等环境通常均较稳定，但光照下易分解；对长波长紫外光（VA）最敏感；光解后可见多种光解产物，且抗菌活性下降，故利用HPLC控制水产品质量具有重要的意义[27]。
1.2模型研究
经典药物动力学是以“隔室模型和速度模型”为基础理论，通过血药浓度与时间关系间接估算药物在动物体内处置过程的总规律[34]，用假设的“房室模型”来模拟机体系统，根据药物的体内过程和分布达到平衡的速度差异，机体可由一个或多个室组成。喹诺酮类药物在水产动物中的代谢模型，多数为一室模型和二室模型，少数符合三室模型，有时候有多峰现象出现。如中华鳖口服诺氟沙星[15]、鲤鱼混饲口灌诺氟沙星[35]符合一级吸收一室模型，鲤鱼单次口灌氧氟沙星[8]、鲈单次口服诺氟沙星[16]、中国对虾肌注恩诺沙星[36)均符合一级吸收二室模型，中华绒螯蟹口灌盐酸环丙沙星[5]、史氏鲟静注达氟沙星[37)符合三室开放模型，两种给药剂量[15mg/kg和30mg/kg]下给南美白对虾药饵口服诺氟沙星，均出现双峰现象。其原因可能是多种因素影响的结果：如药物的种类、鱼的种类、鱼的年龄、实验温度、实验设计和实验条件等，很难判断造成这些差异的确切原因，因此有待进一步深入研究[38]。
1.3吸收和分布
肌注和口服一般吸收较快，半衰期也较短。眼斑拟石首鱼（S. ocellats）腹腔注射恩诺沙星（5mg/kg）吸收半衰期t1/2kα为0.17h，分布半衰期t1/2α为0.48h[10]，鲈单次口服诺氟沙星后0.33h，血液、肌肉、肝脏和肾脏中即可检测到药物的存在，t1/2kα为0.73h，达峰时间Tmax为1.312h，t1/2α为0.96h[16]，鲤口服诺氟沙星后药物在血液中达峰时间为0.73h，t1/2kα为0.15h，t1/2α为3.41h[35]，说明药物在眼斑拟石首鱼、鲈鱼和鲤鱼体内的吸收和分布都非常迅速。而在中华绒螯蟹肌注盐酸环丙沙星[6]和斑节对虾肌注诺氟沙星[17]后，血药浓度在短时间内就达到峰值，除肌注吸收速度本来就快以外，还可能是因为甲壳类动物循环系统为开放式，注射给药后药物直接进入血液循环，较类似于哺乳动物静脉给药，此后血药浓度迅速下降，这说明血淋巴内的药物迅速向体内其他组织分布[6]。史氏鲟口服达氟沙星水溶液后表现为吸收速度较慢，t1/2kα为9.49h，Tmax为6.28h[37]，可能是由于药物性质和种属差异的缘故。
一般说来，氟喹诺酮类药物分布比较广，表观分布容积较大[39,40]。虹鲷（15℃，淡水）以5和10mg/kg两个剂量给恩诺沙星，表观分布容积Vd分别是3.2和2.6L/kg[14]，氧氟沙星在鲤鱼体内的Vd为5.79L/kg[8] ，沙拉沙星（8.5℃，10mg/kg）静脉注射给药，Vd为4.1L/kg[23]，大西洋鲑动脉内注射给恩诺沙星（10mg/kg，海水）的Vd达22.36L/kg[41]。氟喹诺酮类药物在组织维持较高的药物浓度，口服灌胃的中华鳖体内诺氟沙星50mg/kg的峰浓度是3.27μg/ml[15]，斑节对虾肌注给药后血淋巴、肌肉和肝胰脏中的诺氟沙星最高浓度分别是：（29.33±5.53）μg/ml、（5.14±1.25）和（16.56±3.90）μg/g[17]，肌肉注射给药后诺氟沙星在大黄鱼血液中0.5h时血药浓度达到（9.857±0.076)μg/ml[19]。
1.4生物利用度
生物利用度（bioavailability）是用药动学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是进行药动学评价时的主要参数之一[34]。
口服生物利用度受温度和剂量的影响是很明显的，虹鳟对恩诺沙星的生物利用度从9%（50mg/kg，10℃）到53%（5mg/kg，15℃）[14]，在高剂量低温度的时候充分减少。以不同给药方式给幼大西洋鲑恩诺沙星，生物利用度分别是89%（腹腔注射），66%（肌肉注射），50%（口灌10mg/kg），46%（口灌5 mg/kg）[41]，说明给药方式不同会导致生物利用度的不同，注射比口服更能提高鱼对氟喹诺酮类药物的利用率，口灌时生物利用度偏低可能是药物受肝脏首过作用后，进入循环的有效药物量减少的缘故。10℃水温条件下大西洋鲑口服噁喹酸、氟甲喹、沙拉沙星和恩诺沙星等四种喹诺酮类药物后的生物利用度各不相同，分别为30.1%、44.7%、2.2%和55.5%[42]，很明显恩诺沙星被大西洋鲑吸收和利用的程度是最好的。
8.5℃时沙拉沙星分别混以四种不同的饲料配方给大西洋鲑口灌后，生物利用度是很低的，依次是3.6%、7.4%、24%和6.6%，达峰浓度分别是1.9、4.0、12.9和3.6μg/ml[23]，12℃时海水大西洋鲑单次口服10mg/kg的沙拉沙星，药物迅速吸收，平均达峰时间为6.25h，平均生物利用度为13.3μg/ml[24]，可见给药方式对药物的生物利用度有一定的影响，说明饲料的成分对沙拉沙星的利用效率可能有影响，原因可能是药物和饲料中的阳离子络合。
已知喹诺酮类药物由于与二价阳离子的螯合作用而影响其吸收，可以推知此类药物在海水鱼体内比在淡水鱼体内生物利用度低，因为海水鱼类需要频繁吞噬海水以保持体内渗透调节的平衡而导致其肠胃内比淡水鱼类具更高的pH值和阳离子浓度[44]。噁喹酸和双氟沙星在海水鱼体内的生物利用度与淡水鱼相比分别下降5倍和2倍[45]；淡水和海水中分别养殖的二龄大西洋鲑，其肌肉消除半衰期差异显著，分别为81h和41h[46]。
健康及感染组史氏鲟口服达氟沙星生物利用度均较高，分别为96.50%和94.43%[37]，健康牙鲆口灌达氟沙星，血液、肌肉、肝脏和肾脏的AUC分别为256.07、61.928、65.946和113.13μg·h /ml，生物利用度为71.21%，感染鳗弧菌的牙鲆比健康组明显下降，生物利用度仅为58.17%[47]，原因在于鳗弧菌感染使得机体对药物的吸收能力下降。
1.5消除
在药物动力学中把代谢和排泄过程统称为消除，消除半衰期t1/2β是决定药物消除速度与程度的重要指标。鱼的种类，鱼的不同组织，给药方式都会影响氟喹诺酮类药物的消除。鲤鱼单次混饲口服氧氟沙星后，吸收半衰期t1/2kα为0.62h，消除半衰期t1/2β15.964h[9]。欧洲鲈鱼（D. labrax)单次口灌恩诺沙星的消除半衰期为25.02h[44]。中华绒螯蟹以10mg/kg和20mg/kg剂量肌肉注射恩诺沙星的t1/2β分别是21.3h和12.3h，从0.083h到0.5h恩诺沙星在其血淋巴的消除率比其它组织中都要高，在吸收相药物从血淋巴扩散到其它的组织中去，1h后主要组织中的药物浓度开始高于血淋巴，消除相时肝胰脏中的药物浓度高于其它可食用组织[12]。
连续5天以10mg/kg给金头鲷（Sparus aurata L.）混饲沙拉沙星，18℃时从肌肉中消除需要32.5h，25℃时从肌肉中消除需要17.8h[47]。在一定温度范围内，药物的代谢强度与水温成正比，13℃时，t1/2β比22℃长5倍，水温越高，代谢速度也越快，原因是随着温度的增加药物在动物体内的代谢和排泄也会加快[48,49]。有研究表明，温度变化1℃，药物代谢速度变化10%[50]。
盐度1‰和15‰的时候南美白对虾肌肉注射诺氟沙星（10mg/kg）的药物动力学，发现给药2分钟对虾血药浓度达到最高峰，且峰浓度相近，但2种盐度下部分药动学参数差别较大，如t1/2β分别为4.208h和1.140h[18]。
综上所述，氟喹诺酮类药物在水产动物体内的药物动力学特征为：内服及肌肉注射后吸收迅速，在体内分布广泛，表观分布容积大，血中药物浓度和组织药物浓度的峰值均高于大多数病原菌和支原体MIC的几倍至几十倍，消除半衰期较长，在体内能保持较长的有效作用时间，适用于水产动物细菌性疾病的治疗。
1.6残留消除规律研究
水产上目前比较侧重氟喹诺酮类药物在临床应用的药动学研究，水产动物体内残留消除规律的研究较少。以10mg/kg连续5d给鲤鱼混饲口灌诺氟沙星，肌肉中的药物迅速消除，停药后144h未检出药物，建议停药后6d方可食用[51]。以3种不同水平给甲鱼混饲喂诺氟沙星，结果表明诺氟沙星在肝脏、肾脏和肌肉中均有分布，且水平相近，故认为可作为良好的全身性治疗药物使用，且因诺氟沙星在肾脏中溶解度相对较高，其以原形经肾脏排出时不易结晶，因此对肾脏损伤较对比试验中的磺胺要小，因肌肉中残留水平相对较高，建议休药期为10d，给药水平越高，药物残留越严重，休药期应适当延长[52]。牙鲆以30mg/kg剂量连续5天口服诺氟沙星，停药后在肌、肝、鳃、血、肾中残留至50mg/kg规定残留水平，所需时间分别为2.63d、3.21d、7.50d、13.28d、23.2d[22]。以20mg/kg剂量连续3d给鲫鱼口灌盐酸二氟沙星以后，在血浆、肝胰脏、肌肉、皮肤和肾脏中的浓度很高，到第360h时分别是3.18、12.08、7.30、10.58、11.70μg/ml，消除半衰期分别为113.6、169、157.5、231、187.3h，为确保食品安全，使任何组织中的药物残留均低于欧盟所规定的MRL50μg/ml，建议休药期在10℃时不低于64天，在20℃不低于18天[33]。
另据报道，喹诺酮类药物因与骨中的二价阳离子和皮肤中的黑色素有亲和性[53]，故这两种组织可作为鱼体内残留喹诺酮类药物的储存库，并在停药后很长一段时间内慢慢释放到其他组织中，造成潜在的残留危害[54]。关于这一点已在大西洋鲑（沙拉沙星）[54]、虹鳟（沙拉沙星） [54]及海鲷（氟甲喹）[55]等鱼体内得到类似结果。该方面研究无疑对严格药物残留监控有重要意义。
2影响水产动物药动学和残留消除的因素分析
影响水产动物药物代谢动力学的因素比较多，包括水产动物自身机体的因素、药理因素及环境因素。由于种属差异、生理差异、给药剂量、给药途径、温度、盐度、pH值等诸多因素的不同，所得的数据可以有很大的差异。
2.1生理差异
不同种属的动物对同一药物的药动学和药效学往往有很大差异[18]。水产动物种类多，对药物的吸收和代谢不同，动物体内的血液流速的分布、解剖学上的体积差异、血浆蛋白对药物的结合能力不同，药物在体内的分布就不同[56,57]。鱼类药动学参数的种属差异可能由于其在肾功能、肌肉生化组成、活动性等生理上的不同而引起[58]。就甲壳动物而言，其主要不同点是甲壳和血淋巴体积，甲壳被认为是甲壳动物药物处置场所[56,59]，甲壳动物的血淋巴体积与其他动物相比差别很大，甲壳类血淋巴体积约占全体重的22%[56]，而鱼类血液体积约为5%左右[60]。从血浆蛋白或组织与药物的结合程度而言，主要取决于动物种类和所用药物；分布容积与组织结合成正相关、与血浆蛋白结合成反相关，即血浆蛋白结合率低导致血管外分布增大。血浆蛋白与药物结合与分布容积的反相关性已在哺乳动物得到证实[61]。另外，由于同温下种属本身的代谢率也可能不同，因此推测在各自生活的最适水温下，水产动物的药动学差异有可能会小一些[58]。
水产动物的代谢类型和强度又存在种间的共性，推测药动学特征的相似性可能跟这些鱼类之间的亲缘关系有关[62]。除了体内肾清除率ClB和表观分布容积Vd差异显著外，氯霉素从腹腔均被迅速吸收，在草鱼和异育银鲫两种鱼体内的动力学过程相似，均可用一级吸收的二室开放模型进行描述[63]。土霉素在淡水虹鳟与大鳞大马哈鱼体内的组织分布十分相似，药动学参数可以互用[64]。
水产动物的性别和年龄可能会对药物的体内吸收、分布和消除过程产生影响。但由于水产类研究往往将多个实验对象看作一个整体，性别的因素和部分个体差异往往被忽略，其相关研究还很少。从已有报道来看，性别对甲壳动物药动学有影响，而对鱼类的影响至今尚缺乏证据。对美洲龙虾进行心包内给药，其血淋巴中萘酚的处置过程可以用二室模型描述，雄、雌虾的t 1/2α分别为[26±19)min、[29±15)min，雄虾的t1/2β 明显长于雌虾，分别为[63.9±0.9)h和[30.6±6.8)h，雄虾的ClB为[26.4±6.5)ml/kg/h，高于雌虾的[11.1±5.9)ml/kg/h[65]。但在对大菱鲆单剂量口服喹酸的药动学研究中发现性别对药动学没有显著影响[66]。
疾病和饥饿状态也是影响氟喹诺酮类药物药动学数据的重要因素。30℃时20mg/kg单次性给患白底病和健康中华鳖口灌给药，其药动学参数有明显差异，据分析患白底病的中华鳖可能由于循环血液量的减少，因而代谢水平较健康的个体低，其药物经过肝脏的血循环过程慢，因而肝药酶的作用时间较长，导致了其峰浓度出现时间较长，其它的药动学参数也有较大的差异[67]。达氟沙星在健康和鳗弧菌感染牙鲆体内的药动学参数的比较，可以看出鳗弧菌感染导致牙鲆肝肾脏的达峰时间Tmax值由2.956h、9.672h降至2.481h、3.331h，药时曲线下面积AUC值由65.946、113.13降至45.815、85.072mg/h·L，表观分布容积Vd值由0.260、0.444降至0.190、0.335L/kg，t1/2β值由25.272、31.343增至81.578、114.478h，上述肝肾脏的参数变化说明细菌感染导致达氟沙星在牙鲆肝肾脏内的达峰时间推迟，吸收、分布和消除均减慢[43]。因为肝脏和肾脏是药物在动物机体代谢和排泄的重要器官，感染鱼的肝脏对药物的转化速率降低和肾脏的有效血流量减少、肾小球过滤率降低，使药物在动物机体内的半衰期延长、表观分布容积变小，药物从体内不可逆地消除变慢或推迟。药时曲线下面积、最高血药浓度比健康组明显降低，原因在于鳗弧菌感染使得机体对药物的吸收能力下降。此外，口灌达氟沙星在健康牙鲆体内的生物利用度为71.21%，而在鳗弧菌感染牙鲆体内仅为58.17%，说明药物在感染鱼体内转化、利用效率降低。感染鱼药动学参数改变的原因，可能是疾病影响改变机体正常的生理、生化机能和器官功能状态，从而使药物的吸收、分布和代谢等发生了相应变化[43]。
2.2 药理因素
不同的药物由于理化性质不同，在水产动物的代谢差异很大，即使是同一类药物，在同种水产动物体内的药动学特征及生物利用度差别也可能是明显的[50]。
药物的作用或效应在一定范围内随着剂量的增加而增强[68]，而当药物的用量增加到某种程度以上时，代谢反应呈饱和现象，有时招致整个代谢过程的量的变化[34]。大西洋鲑服用25mg/kg的噁喹酸比50mg/kg的口服生物利用度高出15%，前者剂量小，生物利用度却比后者要高[69]。
给药途径不同主要影响生物利用度和药效出现的快慢[68]。药物的吸收速度受给药途径的影响，一般从快到慢依次为：静脉注射、肌肉注射、皮下注射、口服、药浴[61]。比较了不同给药方式下带点石斑鱼对氟甲喹的吸收、分布和消除发现，口投方式给药生物利用度相比药浴方式高得多，分别为44%和9%[70]，对鲤鱼的诺氟沙星药动学比较研究也指出：诺氟沙星口灌比肌注和混饲吸收程度都要好，混饲给药吸收速度较慢且生物利用也低[55]。另外，饲料和环境中的钙、镁、铁、铝等阳离子能与氟喹诺酮类发生螯合，影响内服药物的吸收，从而降低生物利用度和血药浓度[41,68]。一般地，对于水产动物，混饲后，药物在经过消化道时，会受到食物吸收的影响及各种酶的降解；口灌后虽然药物经消化道吸收，但药物浓度过大，吸收快，达峰时间较混饲短，药饵口服给药后可能存在药物在动物体内的首过作用，所以应根据需要选用合适的给药方式，肌肉注射适合急性感染的群体；而混饲给药更适合于大面积养殖群体的疾病防治。
两种或多种药物同时使用，药物之间或机体与药物相互作用，有时会使药效增强，但有时也会使药效减弱甚至产生毒性反应[14]。药物联合使用会产生拮抗效应：抗酸性药物可增加弱酸性药物、磺胺类、氨卞青霉素的解离，因而吸收减少；钙、镁或铝离子能与四环素类开成不溶性络合物，妨碍吸收。联合使用的药物还会产生协同效应，使药效增加：磺胺类药物SMZ和其增效剂TMP联合使用，抗菌效果增强十几倍，使其广泛应用于国内水产业[71]；盐酸土霉素、二氧化氯单独使用对牛蛙烂皮病有效率分别为50.4%和56.1%，两者结合使用有效率达到57.7%和70.2%[72]。药物与机体的相互作用影响药物消除：鱼类胃肠环境的PH值会影响喹诺酮类药物解离度，影响药物吸收；喹诺酮类药物因与骨中的二价离子和皮肤中的黑色素有亲和性，故在这两种组织沉积，延缓药物消除；在某些情况下，结合蛋白作为一种储存库使药物体内存留时间延长，与血清蛋白结合的药物不能吸收到细胞内，也不能通过肾小球和鳃细胞排泄，因此，虽对细胞不具毒性，却易在体内持续残留，影响药物消除[23,73]。
2.3环境因素
水产动物是生活在水中的变温动物，水环境的变化对其活动有很大的影响，从而影响药物在机体内的的代谢过程。
水温是影响药物代谢的重要因素[23,62]。Rigos 等人在研究温度差异对噁喹酸在欧洲鲈鱼 [D. labrax)体内的影响时发现，22℃时的t1/2α、t1/2β、ClT分别是1.15h、55h、0.061L/kg·h，而13℃时的t1/2α、t1/2β、ClT分别是2.76h、315h、0.033L/kg·h，温度对药物的各种药动学参数影响显而易见[48]。一般说来，在一定温度范围内，药物的代谢强度与水温成正比，水温越高，代谢速度越快。研究表明，温度变化1℃，药物代谢速度变化10%[50]。
药物的吸收还受水的化学成分（如盐度、离子浓度，PH值等）的影响。盐度可以影响药物的溶解度，尤其对极性较小的药物。大西洋鲑单次口服丹诺沙星在淡水（温度为11.1~11.7℃，PH为7.8~8.2，溶解氧为6.9~9.5mg/l）和海水（盐度为28‰，温度为10.7~11.9℃，PH为7.5~7.9，溶解氧为8.0~8.7mg/l）中药动学的比较研究中，淡水中：血浆中的Tmax和Cmax分别是：24h和1.195μg/ml，肌肉中在最后一个取样点48 h时达到所测的最高浓度为4.73μg/ml，而海水中血浆中的Tmax和Cmax分别是：8h和0.68μg/ml，肌肉中的Tmax和Cmax分别是：18h和0.92μg/ml，两者的药动学参数有明显的区别[26]。PH值主要影响药物的等电点pKa，使药物在水中的溶解度与蛋白的结合能力发生变化。通过药浴给药比较了不同的PH值对欧洲鳗鲡的氟甲喹药动学的影响，发现PH由7.15降至6.07，生物利用率也由19.8%上升至41%。还发现呼吸产生的CO2使PH值降低，也可使生物利用率上升至35%[74]。
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来源:水生态学杂志 2008.09月第1期
基金项目：重庆市科技计划项目（2004-8449）资助。
第一作者简介：郭海燕（1975-），女，硕士，主要从事水产养殖及动物药理学的研究。
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